ЕКСПЕРТЕН ДОКЛАД

DR. JOSEPH MONSONEGO

Директор на Institut du Col, Paris
 Председател на EUROGIN (Европейска изследователска организация за генитални инфекции и неоплазии) www.eurogin.com
 Председател на Международната фондация WACC (Жени срещу рака на маточната шийка) www.wacc-network.org

Има сериозни доказателства, че HPV инфекцията е необходимо, но недостатъчно условие за развитие на предракови и ракови лезии на шийката на матката.

Днес има повече от 200 известни подтипа на HPV, въпреки че само част от тях са с установен онкогенен потенциал1. От 15 вида HPV, считани за високорискови за рак на шийката на матката, пет (16, 18, 33, 31 и 45) са свързани с най-висок риск, като типове 16 и 18 причиняват 60% от CIN3 и 70% от раковите заболявания. Следователно естествената история на заболяването трябва да бъде преразгледана в своята цялост, като се отчита високорисковата експозиция на най-активните генотипове на вируса2.

Предаването става чрез сексуални контакти

и от всички аногенитални и орални епидермални тъкани, шийката на матката е най-чувствителната и най-уязвимата, вероятно поради факта, че зоната на трансформация е пряко достъпна за вируса.

Рискът от излагане на HPV поне веднъж, по време на живота на всяка жена, може да достигне 70%3.

Рискът за живота на жената при  рак на маточната шийка се оценява приблизително между 0,6% и 3%; следователно трябва да се счита за рядък резултат от честа инфекция.

Видовете HPV, които са от значение за аногениталната област (алфа HPV група) се различават от тези, които се срещат предимно върху кожата (бета и гама HPV групи).

Най-голямо разпространение на инфекцията се наблюдава на възраст от 20 до 25 години, когато може достигне до 30%; честотата постепенно намалява с възрастта и е приблизително средно 10-12% над възраст над 30 години4.

Младите жени са изложени на по-висок риск поради недостатъчната зрялост на имунната система и метапластичния епител, също така и в резултат на повишено излагане на вируса чрез по-голям брой сексуални партньори.

Инфекцията е преходна и краткотрайна и в почти 90% от случаите настъпва самоочистване от 18 до 36 месеца, особено тези, свързани с по-малко активните вируси5. 10% от инфекциите са персистиращи, по-често тези, причинени от най-активните вируси. Самоочистването от вируса може да се отдаде на естествения имунитет, специфичните механизми на който не са напълно изяснени. Естественият имунитет обаче не е достатъчен, за да се гарантира окончателна защита и е възможна отново зараза със същите  или с други генотипове на вируса6.

Това се дължи на факта, че преодоляването на HPV инфекцията няма имунизираща функция, така както ваксинацията.

Персистенцията на вируса е най-значимият показател за развитие на лезии:

при персистираща инфекция, нивото на експозиция при HG CIN (висостепенни цервикални интраепителни лезии) е над 1007 и над 16 за рак8, докато кумулативният риск от CIN3 за персистираща с HPV 16 инфекция с продължителност повече от 10 години е 50% 9.

Редица фактори са докладвани като маркери за вирусното персистиране, по-специално възраст, имуносупресия, тютюнопушене10, инфекция с хламидия и прием на орални контрацептиви11. Установено е също, че тези фактори са рискови маркери за рак на шийката на матката.

Никотинът и неговите канцерогенни метаболити се намират в лигавицата на шийката на матката и пушенето оказва влияние върху локалните имунни маркери.

Естрогенът и прогестеронът могат да имат ефект върху клетъчната пролиферация и по този начин да предизвикат чувствителност към увреждания на ДНК.

Канцерогенезата на маточната шийка винаги започва в резултат на излагане на HPV, особено на 5-те най-активни вируси.

Вирусната персистенция води до морфологични промени в клетките, някои от които, особено нискостепенните лезии (LSIL), след това могат да регресират или да изчезнат, тъй като постепенно се развива естествен адаптивен имунитет. Лезиите с висок клас (HSIL) се считат за високорискови  с потенциал за прогресия. Данните от наблюденията показват, че времето, през което персистиращият вирус може да доведе до рак, се изчислява между 15 и 20 години, въпреки че е възможно и по-бързо прогресиране.

Концепцията за прогресиране от LSIL до HSIL вече не е общоприета. Специфичните механизми, участващи в регресията и прогресията, които със сигурност са имунологични и вирусни по своята същност, все още не са напълно изяснени. Първоначалният имунен отговор при остри инфекции вероятно е медииран от локални вродени имунни отговори и включва механизми като активиране на рецептори (TLR-s), и естествени клетки-килъри. Персистиращите инфекции вероятно включват адаптивни имунни отговори, които разчитат на antigen-presenting клетки (APC)12. HPV 16 се контролира както от вродения, така и от адаптивния имунитет.

След проникване и персистиране на HPV,

при контакт с базалните клетки, мощната клетъчна възприемчивост към вируса на границата между плоския и жлезистия епител, настъпва вирусна репликация и съзряване на гени (L1 и L2 протеини) в диференциран епител на LSIL, след това продължава във вирусна трансформация на гени (Е6 и Е7 онкопротеини) във все по-малко диференцирания епител на HSIL13.

Тези онкопротеини нарушават клетъчния цикъл, инхибирайки регулаторите на клетъчния цикъл (p53 и pRB), като по този начин причиняват нестабилност на клетката – началната точка на трансформацията. Докато вирусът достига зряла форма в LSILs, при HSILs той е в т.н. епизомално състояние (незряло) и се включва в клетъчния геном на раковитеклетки13.

Проучванията in vitro показват, че някои лактобацили (Lactobacillus spp) упражняват цитотоксични ефекти върху туморни клетки на шийката на матката15. Това показва, че клетките на маточната шийка, микробиотата и нейните метаболити вероятно си взаимодействат15.

Има съществени доказателства, които навеждат на мисълта, че HPV се влияе от вагиналната микробиота (VM).

При мета-анализи на повечето кръстосани проучвания, наличието на бактериална вагиноза (BV) е свързано с по-високи нива на HPV инфекция (12 проучвания: [OR]): 1,43, 95% CI: 1.11-1.84) 16. Микробиота, бедна на лактобацили, може да допринесе за персистирането на HPV.

Също така е установено, че персистирането на HPV е по-вероятно при хора с променена микробиота.

Друго проучване показва, че при 11% от жените с персистиращи HPV инфекции се открива
бактериална вагиноза в сравнение със само 5% при жени, които са се очистили от HPV17.

В допълнение, King et al. 18 установяват, че жените с бактериална вагиноза проявяват забавен вирусен клирънс (коригиран коефициент 5 0,84, 95% CI: 0,72, 0,97).

Едно от първите проучвания, насочени към изследване на връзката между вагиналната микробиота (VM) и HPV, е проведено в Корея и използва цервико-вагинални проби, събрани от 912 жени19.

От 78 жени са анализирани 68, 23 от които HPV-положителни, а 45 от тях HPV-негативни. Анализ на 45 жени в пременопауза със или без HPV инфекция показва, че определени бактерии (Fusobacteria, по-специално Sneathia spp) могат да бъдат използвани като микробиологични маркери за HPV инфекция. При HPV-позитивните жени се открива по-голямо разнообразие от микробиоти и по-нисък дял на Lactobacillus spp от HPV-отрицателните жени.

Други данни показват, че микробиотата играе важна роля за модулиране на имунната система на женския генитален тракт20.

Трябва да се отговори на редица въпроси като част от текущата работа:

Микробиота, наблюдавана по време на начална плоскоклетъчна метаплазия при млади жени, обяснява ли защо HPV инфекцията е по-вероятна в млада възраст?

Имат ли рисковите за персистиране на HPV фактори – тютюнопушене, имуносупресия, орална контрацепция отрицателно влияние върху микробиотата, като с това спомагат за развитие на процеса на канцерогенеза?

Дали е зависима от  възрастта разликата в честотата на HPV, HSIL и рак на шийката на матката като резултат от промени в разнообразието на микробиоти с течение на възрастта?

Задействат ли HPV-измененията в микробиотата  онкогенни промени по време канцерогенезата?

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В заключение, вагиналната микробиота изглежда играе роля за придобиване и персистиране на HPV и за развитието и прогресията на CIN. Необходими са допълнителни проучвания, които да докажат, че тези резултати се влияят от състава и модифицираното разнообразие на микробиоти 15.
Тези данни могат да предоставят възможности за разработване на нови терапевтични средства, които имат за цел да възстановят или запазят вагиналната микробиота, като специфични пребиотици (селективен субстрат за растежа на полезни лактобацили) 21,22, които да предотвратят HPV инфекцията, а при заразени жени да ограничат риска от развитие на предракови лезии.

РЕФЕРЕНЦИИ

1. Castellsagué X, Iftner T, Roura E, Vidart JA, Kjaer SK, Bosch FX et al. Prevalence and genotype distribution of human papillomavirus infection of the cervix in Spain: the CLEOPATRE study. J Med Virol. 2012;84:947-56.

2. Moscicki AB, Schiffman M, Burchell A, Albero G, Giuliano AR, Goodman MT et al. Updating the natural history of human papillomavirus and anogenital cancers. Vaccine. 2012; 30Suppl 5:F24-33.
3. Torné A, del Pino M, Cusidó M, Alameda F, Andia D, Castellsagué X et al. Guía de Cribado del Cáncer de Cuello de Útero en España, 2014. Prog Obstet Ginecol 2014; 57(Supl. 1):1-53.
4. Reid JL, Wright TC Jr, Stoler MH, Cuzick J, Castle PE, Dockter J. et al. Human Papillomavirus Oncogenic mRNA Testing for Cervical Cancer Screening: Baseline and Longitudinal Results From the CLEAR Study. Am J Clin Pathol. 2015; 144:473-83.
5. Curso de Colposcopia de la Asociación Española de Patología Cervical y Colposcopia. Disponible en Acceso: 07/09/15.
6. Egawa N, Egawa K, Griffin H and Doorbar J. Human Papillomaviruses: Epithelial Tropisms and the Development of Neoplasia. Viruses. 2015; 7:3863-90.
7. Palacios S.: Pilot study to evaluate the effect of a Coriolus versicolor based vaginal gel on the epithelialization of the cervix lesions. Poster. 30th International Papillomavirus Conference. Septiembre 17-21, 2015. Lisboa. Portugal.

DR. JAVIER CORTÉS BORDOY

Старши консултант по онкологична гинекология, Палма де Майорка
Председател на EUROGIN 2015
Бивш президент на Испанската асоциация по патология и колпоскопия на шийката на матката.

Целта на този доклад е да се оцени ефективността на продукта Papilocare ®,

с овлажняващите и регенеративни ефекти върху вагиналната лигавица, за реепителизиране на микро лезии, които могат да съществуват във вагиналната лигавица, и като резултат впоследствие да възпрепятства интеграцията на човешкия папиломен вирус (HPV) и да предотврати потенциална инфекция.

Наличие на човешки папиломен вирус (HPV)

В проучването CLEOPATRE 1 се установи, че в Испания средният процент на HPV при жени между 18 и 65 години е 14%, и показва стабилна крива на ниво от 30% във възрастовата група 18-30 години и бързо понижение до около 10% за възрастта от 30 до 35 години.
Следователно през първата трета от живота на жените наличието на HPV в цервикалната слуз е много често срещано в Испания. В зависимост от типа HPV, имунитета на гостоприемника и редица други причини, като цяло има очистване от вирусното присъствие с изключение на група жени, които може да бъдат белязани като хронични носители на HPV.
За тях се счита, че имат висок риск за първоначално развитие на предракови лезии, което води до висок процент на инвазивен рак на шийката на матката².
Високият риск не е абсолютен. Може да бъде изведен при оценяване на предраковите лезии цервикалния канал и документиране на процентите инвазивен рак на маточната шийка. Само ограничен процент жени с HPV в крайна сметка (ако не се преглеждат и проследяват) – ще се развият цервикални лезии³. Защо?

ПАТОГЕНЕЗА НА HPV ИНФЕКЦИЯТА

Освен основните съображения, свързани с биологията на процеса, има нови факти, допълващи отговора на този въпрос. Въпреки че трябва да се има предвид – HPV в цервикалната или аналната слуз не означава задължително инфектиране с HPV.
Инфекцията представлява стъпка по-далеч от присъствието на вируса, тогава HPV е интегриран в цервикалния епител и има колонизирани клетки. По тази причина има все повече доказателства за ефективността на техники, които измерват вирусната mRNA и експресията на онкогените Е6 и Е7, защото този израз е маркер за интеграцията на вируса в клетъчния геном , т.е първата стъпка в онкогенния процес вече е направена.
Шийката на матката има много нестабилна хистологична структура, с постоянна конфронтация на два епитела – полистратифициран вагинален плоскоклетъчен и ендоцервикален цилиндричен жлезист (Фигура 1).
Под жлезистия епител, са разположени т.нар. “резервни” клетки. Те запазват способността си да растат и да се диференцират по-често в зрели форми на плоскоклетъчен епител или жлезист епител. Този процес се нарича метаплазия и създава една динамична област, идентифицирана като “зона на трансформация”⁵ в шийката на матката (Фигура 1).
Това е нормален процес при сексуално активни жени, който е по-интензивен при използващи хормонална контрацепция, хормонални спирали и раждали.
HPV трябва да се интегрира в клетките в митотична активност. Резервните клетки в процеса на метаплазия изпълняват това условие и затова са идеални цели за закрепване на HPV.
Следователно, добре епителизираната с плоскоклетъчен епител шийка на матката, с ограничена зона на трансформация биха осигурили по-малко подходяща среда за колонизация и съответно за онкогенния потенциал на HPV.

PAPILOCARE®:
ПОТЕНЦИАЛНА ПРЕВАНТИВНА СТРАТЕГИЯ

Има последователни доказателства, че вагиналният гел Papilocare® значително подобрява реепителизацията на шийката на матката (95% от случаите)⁷. Предполага се, че по този начин гелът би могъл да ограничи, ако не и да предотврати интеграцията на HPV, чрез намаляване на епителната зона с интензивна клетъчна активност, която представлява идеална цел за интеграция на HPV.
Ако шийката на матката е добре епителизирана, възможността за инкорпориране на HPV с онкогенен потенциал намалява значително.
Papilocare® предлага нова превантивна стратегия: лесен за употреба, без изявени странични ефекти⁷ за първична профилактика на HPV – зависими лезии.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Като се вземе предвид горното изложение и се разбере, че изследванията трябва да продължат, „бариерният ефект“ на Papilocare® позволява да се обмисли възможността за използване при пациенти с промени в епителизацията на шийката на матката, за да се затрудни интеграцията на HPV и да се предотврати инфекцията.

РЕФЕРЕНЦИИ

1. Castellsagué X, Iftner T, Roura E, Vidart JA, Kjaer SK, Bosch FX et al. Prevalence and genotype distribution of human papillomavirus infection of the cervix in Spain: the CLEOPATRE study. J Med Virol. 2012;84:947-56.

2. Moscicki AB, Schiffman M, Burchell A, Albero G, Giuliano AR, Goodman MT et al. Updating the natural history of human papillomavirus and anogenital cancers. Vaccine. 2012; 30Suppl 5:F24-33.
3. Torné A, del Pino M, Cusidó M, Alameda F, Andia D, Castellsagué X et al. Guía de Cribado del Cáncer de Cuello de Útero en España, 2014. Prog Obstet Ginecol 2014; 57(Supl. 1):1-53.
4. Reid JL, Wright TC Jr, Stoler MH, Cuzick J, Castle PE, Dockter J. et al. Human Papillomavirus Oncogenic mRNA Testing for Cervical Cancer Screening: Baseline and Longitudinal Results From the CLEAR Study. Am J Clin Pathol. 2015; 144:473-83.
5. Curso de Colposcopia de la Asociación Española de Patología Cervical y Colposcopia. Disponible en Acceso: 07/09/15.
6. Egawa N, Egawa K, Griffin H and Doorbar J. Human Papillomaviruses: Epithelial Tropisms and the Development of Neoplasia. Viruses. 2015; 7:3863-90.
7. Palacios S.: Pilot study to evaluate the effect of a Coriolus versicolor based vaginal gel on the epithelialization of the cervix lesions. Poster. 30th International Papillomavirus Conference. Septiembre 17-21, 2015. Lisboa. Portugal.